咪唑二肽在高尿酸環境下的腎部防禦機制

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利統股份有限公司技術部保健品配方組楊宗翰博士

慢性腎病與高尿酸的關係

經統計在台灣20 歲以上慢性腎病 (chronic kidney disease, CKD) 的盛行率為 11.9% ^{(Wen et al., 2008)}，推算起來全台約有 250 萬人患有慢性腎病。
慢性腎臟病的危險因子眾多，包括: 老化、性別、種族、家族病史、肥胖、吸菸、高蛋白飲食、貧血、蛋白尿等，此外許多慢性病如：糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群、心血管疾病也與慢性腎病的發生密切相關^{(吳希文等，2009)}。

不過較少人知道的是，尿酸 (uric acid) 也與慢性腎病的發生密切相關。

首先分享一項 2013年荷蘭的一項大型追蹤研究^{(Sedaghat et al., 2013)}，該研究共追蹤了2601名55歲以上的受試者，經追蹤 6.5年後，發現血液尿酸值 ^{(serum uric acid, SUA)} 每增加 1 mg/dL，腎功能指標 eGFR (estimated Glomerular filtration rate) 會下降約 0.19 mL/min/1.73 m ²。此外，2011年在日本一個大型回顧性試驗，對1,200多位神奈川縣40歲以上的男性工人進行腎功能eGFR的追蹤，約8年 (95.2個月)的追蹤期間約有 100 位受試者 (7.8%) 發生了慢性腎病，研究團隊分析後發現，當血液尿酸值 > 7 mg/dL 時，新發生慢性腎病的風險增加了約四倍 ^{(Kawashima et al., 2011)}。

此外，人類的尿酸主要是透過腎臟排泄，腎臟負責排出每日尿酸的2/3，其餘1/3則經由胃腸道排出，因此當腎臟功能下降時，也會導致尿酸排出出現障礙，進而增加高尿酸血症 (hyperuricemia) 的風險。因此高尿酸可能造成腎功能受損，而當腎臟受損導致功能下降也會造成尿酸排出障礙，進而加重高尿酸的狀況。不過，有趣的是，有研究指出高尿酸血症通常會比慢性腎病還更早發生 (Sah & Qing., 2015)，因此及早改善高尿酸可能有助於降低後續發生慢性腎病的風險。

高尿酸腎損傷的機制

高尿酸是如何造成腎損傷的呢?

高尿酸可能透過兩種機制造成腎臟損傷^{(Piani & Johnson., 2021)}:

第一種與「尿酸結晶」相關。高尿酸血症患者可能在腎小管或間質中有尿酸結晶沉積，導致腎小管損傷及慢性發炎，這種狀況稱為痛風性腎臟 (gouty kidney) 或尿酸鹽腎病變 (urate nephropathy)，長期會導致腎臟纖維化，進而發展成慢性腎病。

第二種為「非結晶性」的高尿酸血症，即沒有產生尿酸結晶的高尿酸血症。這該狀態下，即使腎小管沒有尿酸結晶沉澱，血中的高濃度的尿酸仍會活化腎素血管收縮素系統 (renin-angiotensin system, RAS)，使腎小動脈收縮、血管壁增生，導致腎臟血流量減少進而影響腎絲球的過濾功能。此外尿酸在代謝時也會活化黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase, XO) 增加活性氧 (reactive oxygen species, ROS)，損傷腎臟血管；此外尿酸也會刺激發炎訊號路徑，進而產生發炎的現象。

因此，基於上述機制，可以知道高尿酸血症的患者不論是否有痛風史，只要處於高尿酸的生理狀態都可能對腎臟造成損傷。

Figure 1尿酸造成腎臟損傷的機制(Piani & Johnson., 2021)

特定胜肽具有改善尿酸的潛力

黃嘌呤氧化酶是人體內產生尿酸的關鍵酵素，當該酵素的活性過高時，被認為與高尿酸血症相關。目前常見的降尿酸藥物如: Febuxostat 及Allopurinal，就是屬於黃嘌呤氧化酶抑制劑，可藉由降低黃嘌呤氧化酶的活性來降低尿酸的生成。

目前已有多篇文獻顯示，牛奶及海洋生物中的特定胜肽可能有助於改善尿酸，機制可能與這些胜肽可以抑制黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase, XO) 有關^{(Han et al., 2024)}。

特別是「咪唑二肽 (imidazole dipeptide)」，其中的鵝肌肽或稱甲肌肽 (anserine) 可能具有改善高尿酸的潛力。Anserine 可以改善尿酸的機制 ^{(Otsuka et al., 2016)}，可能是透過抑制黃嘌呤氧化酶抑制尿酸生成，也能藉由抑制尿酸鹽轉運蛋白 1 (urate transporter 1, URAT1)減少尿液的尿酸中被回收回血液增加尿酸排出。此外，Anserine可能有助於改善高尿酸血症造成的腎臟損傷，2023年的一個動物試驗 ^{(Halimulati et al., 2023)} 顯示，高尿酸血症的大鼠餵食10 mg/kg bw 的Anserine 6週，可顯著降低血液尿酸值 (serum uric acid) 及增加尿酸清除 (uric acid clearance)，並降低腎臟中的發炎相關因子如: NF-κB蛋白表現，改善高尿酸血症引起的腎損傷。

利統股份有限公司，先前也有針對咪唑二肽進行過相關動物試驗與驗證，使用以氧嗪酸钾、次黄嘌呤誘導的高尿酸小鼠，分別餵食 1.6 mg/kg bw (低劑量組) 及 8.3 mg/kg bw (高劑量組) 共4週。結果可發現: 低劑量組的小鼠顯著的降低高血液尿酸值，同時也顯著降低血液肌酸酐 (creatinine)及血液尿素氮 (blood urea nitrogen, BUN)，這兩項在腎功能受損時會上升得指標。另外，低劑量組的小鼠也顯著地降低了血中發炎因子濃度如: TNF-α、IL-1β、IL-6，改善因高尿酸血症造成的發炎。以上的動物試驗結果，可以證明咪唑二肽有助於改善高尿酸血症，並改善高尿酸造成的腎損傷。利統已將上述的動物試驗數據，申請並獲核了「具有護腎功效的咪唑二肽組合物及其應用」專利 (專利號: I907160)。

Figure 2咪唑二肽給與予高尿酸小鼠4週後，血液 (1)尿酸、(2)肌酸酐、(3)尿素氮的變化。「具有護腎功效的咪唑二肽組合物及其應用」專利 (專利號: I907160)

Figure 3咪唑二肽給與予高尿酸小鼠4週後，血液發炎因子 (1) TNF-α、(2) IL-1β、(3) IL-6的變化。「具有護腎功效的咪唑二肽組合物及其應用」專利 (專利號: I907160)

富含咪唑二肽的食物與咪唑二肽的獲取建議

咪唑二肽主要存在於陸生哺乳動物、鳥類、魚類的肌肉中，其中陸生哺乳動物和兩棲類的肌肉中主要含有肌肽 (carnosine)，而魚類和鳥類得肌肉主是含有鵝肌肽/甲肌肽 (anserine) (Perrone et al., 2015)。

目前咪唑二肽在人體試驗的文獻結果顯示 ^{(Kubomura et al., 2016)}，攝取約 54.4 mg 咪唑二肽 (carnosine 4.4 mg + anserine 50.0 mg) 達4週，對於血液尿酸值偏高 (6.5-8.0 mg/dl) 受試者的具有降低血液尿酸值的潛力。

雖然我們可以透過直接吃魚肉或雞肉的方式來獲得咪唑二肽，然而在現實中的狀況中，不論高尿酸血症或是慢性腎病常伴隨飲食蛋白質的限量或限制，因此不一定所有的人都適合以吃肉的方式獲取咪唑二肽。因此高尿酸血症患者或因高尿酸導致慢性腎病的患者，若飲食有蛋白質的限制時 (或是不喜歡魚肉或雞肉的腥味)，若有補充咪唑二肽的需求，不妨改以補充含有咪唑二肽的原料或相關保健食品來達到目的，亦是一個不錯的選擇。

參考文獻：

Wen, C. P., Cheng, T. Y. D., Tsai, M. K., Chang, Y. C., Chan, H. T., Tsai, S. P., ... & Wen, S. F. (2008). All-cause mortality attributable to chronic kidney disease: a prospective cohort study based on 462293 adults in Taiwan. The lancet, 371(9631), 2173-2182.
吳希文、史麗珠、張睿詒、陳為堅、楊銘欽。 (2009)。慢性腎臟病與其相關因子之探討-以社區成人健康檢查資料分析。台灣公共衛生雜誌, 28(5), 374-384。
Sedaghat, S., Hoorn, E. J., Van Rooij, F. J., Hofman, A., Franco, O. H., Witteman, J. C., & Dehghan, A. (2013). Serum uric acid and chronic kidney disease: the role of hypertension. PLoS One, 8(11), e76827.
Kawashima, M., Wada, K., Ohta, H., Terawaki, H., & Aizawa, Y. (2011). Association between asymptomatic hyperuricemia and new-onset chronic kidney disease in Japanese male workers: a long-term retrospective cohort study. BMC nephrology, 12(1), 31.
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Otsuka, Y., Ohno, Y., Morita, A., Otani, N., Jutabha, P., Ouchi, M., ... & Anzai, N. (2016). Molecular mechanism of urate-lowering effects of anserine nitrate. Gout and Nucleic Acid Metabolism, 40(2), 137-143.
Halimulati, M., Wang, R., Aihemaitijiang, S., Huang, X., Ye, C., Zhang, Z., ... & He, L. (2023). Anti-Hyperuricemic Effect of Anserine Based on the Gut–Kidney Axis: Integrated Analysis of Metagenomics and Metabolomics. Nutrients, 15(4), 969.
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Kubomura, D., Yamada, M., & Masui, A. (2016). Tuna extract reduces serum uric acid in gout-free subjects with insignificantly high serum uric acid: A randomized controlled trial. Biomedical reports, 5(2), 254-258.